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Drs.
Guillermo
Silva P, Roberto
Segovia M.
Departamento
de Medicina Interna, Unidad de Gastroenterología,
Clínica Las Condes
Las principales causas de trasplante hepático
en adultos son las enfermedades colestásicas
crónicas y las hepatitis C (HVC), siendo esta
última del orden del 20 al 30% en diferentes
series y la más frecuente en nuestra experiencia
(1,2).
El
virus C constituye la principal causa de hepatitis
crónica a nivel mundial, afectando entre el
0.5 y 2% de la población en países desarrollados
(3). El alto porcentaje de cronicidad de la infección,
cercano al 80%, hace perentorio su tratamiento. Sin
embargo la efectividad del mismo con Interferón
y Ribavirina es limitada y mal tolerada en cirróticos
descompensados, de allí que en el caso de no
existir una alternativa farmacológica eficaz,
el número de pacientes trasplantados por virus
C aumentará progresivamente.
El objetivo de esta publicación es revisar
un tema en controversia, cual es el manejo de la recurrencia
de virus hepatitis B y C en el injerto hepático.
Una de las características fundamentales de
esta enfermedad es que el RNA del virus se mantiene
positivo en más del 95% de los pacientes trasplantados
de hígado, ocurriendo la reinfección
del injerto dentro de los primeros meses después
de la cirugía, con el eventual desarrollo de
hepatitis crónica y progresión a la
cirrosis en algunos (4,5). Este fenómeno, sin
embargo, ocurre en un tiempo considerablemente menor
a la historia natural de la infección en el
hígado nativo donde el proceso para la generación
de hepatitis crónica y cirrosis demora 10 y
20 años respectivamente.
Cuando se analiza la sobrevida global a cinco años
de pacientes sometidos a trasplante hepático
por virus C, ésta es similar a la observada
en aquellos pacientes trasplantados por otras etiologías,
no relacionadas a neoplasias o hepatitis fulminante.
Sin embargo cuando el análisis se realiza en
un mayor número de años de seguimiento,
existe una disminución significativa en la
supervivencia.
Las consecuencias de la reinfección por HVC
son controversiales y varían de acuerdo a los
distintos autores y a las áreas geográficas.
Para algunos, el desarrollo de hepatitis crónica
activa (HCA) es de sólo 30% a 3 años,
mientras que la progresión a cirrosis ocurre
en el 8% a 4 años; otras series evidencian
una frecuencia de HCA del 50% al segundo año
y del 80% al tercero (5,6).
En todo paciente con cirrosis hepática por
virus C cabe plantarse como interrogantes:
1 ) cuándo trasplantar; 2) cómo y cuándo
diagnosticar la recurrencia de la enfermedad viral
en el injerto; 3) si existen variables capaces de
predecir la progresión de la enfermedad hepática
en el hígado trasplantado y finalmente 4) cómo,
cuándo y durante qué período
tratar la reinfección del injerto.
En relación con el momento del trasplante,
no existen series grandes que evalúen la supervivencia
de pacientes cirróticos por VHC compensados.
Un estudio reciente mostró que la sobrevida
a 5 años es del 90%, con una frecuencia de
descompensación durante el seguimiento del
18% y desarrollo de hepatocarcinoma en el 7%, por
lo que parecería más recomendable una
actitud expectante. Sin embargo en aquellos con algún
grado de descompensación hepática, la
sobrevida a 5 años es inferior a la de sujetos
trasplantados. En ellos la indicación de trasplantes
es comparable a las otras causas de cirrosis, por
insuficiencia hepática y síntomas y
signos de descompensación como ascitis, hemorragia
variceal y encefalopatía hepática (7).
La frecuencia con que la reinfección vïral
se diagnostica, depende del criterio utilizado en
el diagnóstico. Es así como la serología
detecta RNA viral en el 95% de los casos, la elevación
persistente de aminotransferasas en el 50% y la histología
con elementos de hepatitis activa entre el 48 y 100%.
La menor utilidad de las aminotransferasas en diagnosticar
recurrencia después del trasplante, se explicaria
por el diferente comportamiento de las mismas (Figura
1). Cerca de la mitad de los casos pueden cursar con
enzimas normales o presentar una elevación
aislada de ellas.
Figura
1 |
La
recurrencia histológica se manifiesta por colestasia,
necrosis lobular, degeneración balonar y hepatitis
crónica activa (8). En ocasiones pueden haber
dificultades en establecer el diagnóstico diferencial
con rechazo celular agudo. También como ocurre
en los sujetos trasplantados por virus B, existe una
forma colestásica fibrosante entre el 4 y 9%
de los casos, con pérdida del injerto en meses
(Figura 2). Estos pacientes presentan cargas virales
elevadas, disminución de citoquinas intrahepáticas
(IL-2,
IL-10), con ausencia de respuesta inmune específica.
Se ha sugerido que el virus actuaría de forma
citopática en la generación del daño
hepático (9).
El
pronóstico del retrasplante en las formas severas
es generalmente pobre. La cirugía se acompaña
de alta mortalidad, de sepsis y en los que logran
sobrevivir, la recurrencia es similar a la observada
en el injerto original (10).
La intención de tratamiento farmacológico
previo al trasplante hepático, sería
el reducir los niveles de RNA viral. Sin embargo diversos
estudios confirman que el Interferón tiene
menor efecto bioquímico y virológico
sostenido en cirróticos (del 9-16%) comparado
con los no cirróticos (17-34%) (11). Si bien
la terapia combinada con Interferón y Ribavirina
ha mostrado ser útil en pacientes con fibrosis
hepática, similar a aquellos con enfermedad
hepática menos avanzada, el riesgo de descompensación
es alto (12).
El hecho más relevante en enfermos trasplantados
por virus C lo constituiría el poder discriminar
qué pacientes desarrollarán progresión
de la enfermedad hepática. Se han analizado
diferentes factores entre ellos carga viral, genotipo,
niveles de ALT, tipo y dosis de inmunosupresión,
uso de anticuerpos monoclonales (OKT3) en el período
de inducción o por rechazo refractario, número
de episodios de rechazo celular agudo, rechazo resistente
a esteroides y recurrencia histológica antes
de los seis meses del trasplante. La utilidad de ellos
no está claramente definida por ahora. La información
que relaciona la cuantía de la inmunosupresión
con severidad de la enfermedad, es contradictoria.
Por otra parte algunos estudios la han relacionado
al genotipo 1b, observación no corroborada
por otros autores (13,14). Esta discrepancia podría
deberse a la frecuencia con que dicho genotipo se
distribuye en las diferentes poblaciones; también
por la metodología utilizada en la genotipificación,
el tipo de inmunosupresión, tiempo de seguimiento
histológico y finalmente por la forma en que
se detecta la severidad de la enfermedad hepática.
En relación con los niveles circulante de RNA
viral, hay que señalar que éstos aumentan
entre 10 y 20 veces en comparación con los
observados en el período previo al trasplante.
Sin embargo no existe correlación entre niveles
de RNA y severidad de la enfermedad. Aún más,
algunos pacientes presentan cargas virales elevadas
en ausencia de daño histológico (15,16).
En aquellos estudios que muestran lo contrario, podrían
existir diferencias metodológicas en la cuantificación
de la carga viral como también en el tiempo
en el que éstas se realizan. Otra explicación
podría ser la manera de estimar la severidad
de la enfermedad. Por otra parte se supone que las
cargas virales en el suero, reflejarían las
del tejido hepático; si bien esto ocurre en
la mayoría, las diferencias se presentan hasta
en el 20% (17). Para algunos autores en la primera
etapa del daño histológico, existiría
correlación entre niveles plasmáticos
y tisulares de RNA-HVC, por lo que se podría
plantear un mecanismo citopático; a continuación
existiría progresión con disminución
de dichos niveles, lo que podría sugerir un
mecanismo inmunológico.
Hallazgos
Histológicos
En la recurrencia de la hepatitis C en sujetos trasplantados
hepáticos, los hallazgos histológicos
son similares a los descritos en el inmunocompetente.
En algunos; sin embargo, estas alteraciones son poco
habituales tales como daño ductal, venulitis,
colestasia importante, proliferación de conductos
biliares y balonamiento celular perivenular a semejanza
de lo que ocurre en el rechazo, en la obstrucción
biliar o por isquemia. En otros puede existir sobreposición
entre recurrencia y rechazo celular agudo. Apoyarían
recurrencia del virus C la presencia de agregados
linfoideos y la infiltración grasa (10,18).
Tratamiento de la
recurrencia de la Hepatitis C en el injerto
No existen estudios clínicos controlados con
un número importante de pacientes, que permitan
definir la conducta terapéutica óptima.
Las diferencias que se suscitan entre estudios podrían
deberse al criterio utilizado para definir recurrencia,
el momento del tratamiento, duración del mismo,
dosis y tipo de droga y en la definición de
respuesta terapéutica (bioquímica, histológica
o virológica). Parecería fundamental
definir si se requiere una conducta profiláctica
o si sólo deben tratarse aquellos con diagnóstico
de recurrencia ya establecido. Si se opta por terapia
profiláctica, cuándo iniciarla, tipo,
duración y qué variables son necesarias
para considerar respuesta.
El Interferón como monoterapia tiene una eficacia
discreta y transitoria. En estas condiciones es incapaz
de eliminar el RNA viral a pesar de normalizar las
aminotransferasas, situación que recurre una
vez discontinuado el tratamiento (19). La poca eficacia
del Interferón podría deberse en parte
a los altos niveles plasmáticos de RNA, como
a la mayor frecuencia de subtipo 1b. Se ha sugerido
que el Interferón podría aumentar el
riesgo de rechazo, como ocurre en pacientes portadores
de trasplante renal, sin embargo en múltiples
estudios esta asociación no se ha demostrado
más frecuente (20,21).
Por otra parte la Ribavirina como monoterapia, provocaría
sólo mejoría bioquímica y no
virológica a semejanza de lo que ocurre en
el inmunocompetente (22).
La combinación de ambos fármacos se
ha ensayado en los últimos años con
resultados promisorios (23,24). Bizollón et
al, describió normalización de aminotransferasas
y aclaramiento viral en un 50% de los casos, mientras
que en los que persistía la viremia, éstas
disminuían considerablemente. Cuando los pacientes
mantenían Ribavirina como monoterapia, la reaparición
del RNAHVC ocurría frecuentemente (25).
En nuestra experiencia, utilizamos terapia combinada
con Interferón (3 millones de unidades) y Ribavirina
(10 mg/kg) por un plazo de seis meses de acuerdo a
la tolerancia del paciente.
Igualmente intentamos suspender la terapia esteroidal
precozmente (alrededor del tercer mes). La biopsia
hepática es fundamental para el tratamiento,
definiendo como plazo el 6° mes (26).
Trasplante hepático
por virus B (HVB)
En relación con el daño hepático
provocado por el virus B, éste constituye una
causa de trasplante hepático de frecuencia
variable según el país, siendo poco
común en nuestro medio. El principal problema
lo constituye la alta recurrencia de la enfermedad
viral después del trasplante en ausencia de
terapia antiviral e inmunoprofilaxis.
En la recurrencia de la enfermedad viral, se consideran
como variables predictivas la presencia de HBeAg (antígeno
e) y DNA viral. Cuando ambos marcadores están
presentes, la frecuencia es del 80% y se manifiesta
precozmente (3°-4° mes). Otro hecho importante
lo constituye la forma clínica de la enfermedad,
de tal manera que aquellos que se trasplantan por
cirrosis, tienen mayor recurrencia que los que lo
hacen por hepatitis fulminante (67 vs 17% respectivamente).
Este evento se caracteriza histológicamente
por elementos de hepatitis crónica o falla
fulminante. En un porcentaje cercano al 5% se describe
una forma colestásica fibrosante con escasa
necrosis y fibrosis rápidamente progresiva,
que lleva a la pérdida del injerto en meses
(Figura 2) (27,28).
Figura
2
Hepatitis colestásica fibrosante por VHC |
Profilaxis de la
reinfección del injerto
Estrategias en el manejo terapéutico
Con la utilización de inmunoprofilaxis mediante
globulina inmune para hepatitis B (HBIg), los resultados
del trasplante hepático han mejorado significativamente.
Estos anticuerpos de donantes anti-HBsAg, son policlonales
y van dirigidos contra la envoltura del virus, lo
que lleva a la aclaración viral y por ende
a la prevención de la infección de nuevos
hepatocitos. Con ella se comunica una efectividad
del 80% (29). La manera de monitorizar el tratamiento
es midiendo los títulos de anticuerpos anti-HBsAg,
los que precozmente deben se superiores a 500 UI/1
y después del tercer mes mayores a 100 UI/l.
En la Figura 3 se esquematiza su administración
secuencial después del trasplante. Cabe destacar
que en aquellos sujetos con replicación viral
activa, se recomienda usar dosis adicionales cada
seis horas por 3-4 días (30).
| HBIG
post TH (HBV) |
| U.
VIRGINIA |
U.
CALIFORNIA |
| Fase
anhepática 10.000 UI (iv) |
10.000
UI (iv) |
| |
|
| 10.000
UI (iv) x 6 días |
x 7 días |
| *
Títulos c/9-12 días
s/ replicación |
| |
c/4-6
días c/replicación |
| (5.000
UI c/6 hrs. x 3-4 días) |
|
|
|
|
10.000
UI (iv) mensuales |
| 10.000
UI (iv) |
semana
x 1 mes |
| |
quincenal
x 2 meses
mensual |
|
*Títulos
con variabilidad;
tienden
|
|
En
relación con la duración del tratamiento,
se sugiere que éste debe ser indefinido dado
que, a pesar de que los pacientes presenten marcadores
virales negativos, es posible detectar DNA viral en
el suero, linfocitos y hepatocitos entre el 50 y 70%
de los casos (31).
Los problemas derivados del uso crónico del HBIg
son:
| * |
Mutación
del gen-S, lo que ocurre en aproximadamente un
10% a dos años. |
| * |
Costo excesivo, estimado en US$ 25.000 anuales. |
| * |
Disponibilidad
de la droga |
| * |
El
hecho de que la FDA (Food and Drug Administration)
no haya aprobado su formulación para uso
intravenoso, dado el riesgo potencial de toxicidad
por Mercurio a largo plazo. |
Alternativamente se han sugerido el uso de una globulina
inmune de vida media larga, y de vacuna contra el virus
B (32,33). Esto último, se ha ensayado en enfermos
sin evidencia de replicación viral previa y que
han recibido HBIg a lo menos por dieciocho meses después
del
trasplante, sin evidencia de recurrencia. En su mayoría
recibían además dosis bajas de inmunosupresión,
sin terapia esteroidal. El esquema de vacunación
consistía en dosis de 40 ug al comienzo, al mes
y a los seis meses; en los no respondedores se repetía
la secuencia de vacunas. Es así como cerca del
30% de los pacientes respondía con el primer
ciclo y el 70% en un segundo. Cabe destacar, sin embargo
que se consideraron títulos protectores anti-HBsAg
mayores a 10 UI/1, similar a lo descrito en sujetos
inmunocompetentes y menores a 100UI/1 consignados previamente.
Sin embargo se acepta que la reinfección del
injerto es infrecuente después de los dieciocho
meses, pudiendo eventualmente reducirse los niveles
de anticuerpos deseables (34). Estos resultados deben
ser corroborados en un número mayor de enfermos
y en estudios multicéntricos controlados.
En el último tiempo, especial interés
se ha puesto en la Lamivudina, enantiómero de
la 2' - deoxí 3' thiacitidina, por su capacidad
inhibitoria sobre el virus B in vitro y en humanos.
Con ella la recurrencia viral ocurre en cerca del 18%
a un año y medio de seguimiento, porcentaje que
aumenta con el tiempo. Dicha frecuencia es mayor en
aquellos que presentan replicación viral previo
al trasplante (cerca del 35%). También se ha
documentado mutación viral en el locus YMDD de
la DNA polimerasa. Sin embargo el impacto clínico
de ello no pareciera de gran relevancia. Dada su incapacidad
de completar la eliminación intracelular del
DNA viral, es que se recomienda su uso crónico
asociado a HBIg (29).
Como alternativa a la Lamivudina, se ha investigado
el uso de Famciclovir en el período previo al
trasplante por seis meses, en dosis de 500 mg cada seis
a ocho horas.
Tratamiento de la
infección del injerto por virus B
La intección del injerto es de difícil
tratamiento dado al alto grado de replicación
viral, la terapia inmunosupresora y la rápida
evolución de la enfermedad en el injerto. El
Interferón no ha demostrado ser efectivo; el
ARA AMP si bien disminuye la replicación viral,
su efecto es transitorio y el uso crónico está
limitado por su alto riesgo de efectos adversos.
Los nucleósidos análogos Ganciclovir,
Famciclovir y Lamivudina son prometedores. No aumentan
el riesgo de rechazo, son potentes antivirales y bien
tolerados. El más efectivo de ello es la Lamivudina.
Estudios recientes mostraron que el 90% de pacientes
reinfectados se hicieron DNA negativos precozmente;
sin embargo un 25% desarrolló mutación.
Se sugiere que la terapia antiviral debe ser indefinida
a pesar del mayor riesgo de mutación. La interrupción
de ésta lleva implícito el riesgo de rebote
en la replicación viral (35-37).
Sobrevida de pacientes
trasplantados por cirrosis hepática HVB
En ausencia de profilaxis la sobrevida a cinco años
es baja (40%) y la mortalidad aumenta después
del sexto mes. Con una inmunoprofilaxis adecuada, la
sobrevida es similar a la de pacientes trasplantados
por otras etiologías (70-80%) (46).
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