Fertilización In Vitro y Transferencia Embrionaria (FIV/TE)

La Fertilización In Vitro y Transferencia Embrionaria (FIV/TE) es un método de reproducción asistida dirigido a parejas infértiles. Su finalidad es que los espermatozoides fecunden óvulos fuera del cuerpo de la mujer, cuando están imposibilitados para hacerlo en su sitio natural, la trompa de Fallopio. Este procedimiento se realiza en el laboratorio, incubando óvulos y espermatozoides en una cápsula con medio de cultivo (líquido que simula el fluido tubárico) y bajo condiciones ambientales controladas de ph, temperatura, humedad, concentración de oxígeno, anhídrido carbónico, etc.


Dibujo N° 1: Aspiración de ovocitos del ovario fecundación in vitro de los ovocitos por los espermios desarrollo embrionario (TIU)

Si ocurre la fecundación y se desarrollan embriones, estos son transferidos de preferencia al útero y en algunos casos a la trompa de Fallopio con el objeto que continúen su multiplicación y desarrollo, hasta adquirir la capacidad de implantarse en el endometrio que es la capa interna del útero de la mujer.

Las estapas de la FIV/TE son:

  Estimulación de la ovulación
  Aspiración folicular
  Fecundación
  Transferencia embrionaria

1.- Estimulación de la ovulación

Durante un ciclo ovulatorio espontáneo, varios folículos (estructura del ovario en cuyo interior están los ovocitos) inician su desarrollo cada mes  (aproximadamente 10), pero  sólo uno alcanza la madurez (folículo dominante). El resto de los folículos se reabsorben y nunca más serán usados por el ovario. Proceso denominado atresia. Así, sólo un ovocito tiene la oportunidad de ser fecundado en cada ciclo. En ocasiones extraordinarias, se selecciona más de un folículo, con la consiguiente producción de más de un ovocito. Estos son los casos en que pueden producirse gemelos no idénticos en forma espontánea. (1 de cada 95-100 partos)
El objetivo de la estimulación de la ovulación es reclutar un mayor número de ovocitos en ambos ovarios y evitar la reabsorción o atresia de la población de folículos que acompaña al dominante. Esto permite disponer de un mayor número de ovocitos los que una vez aspirados del ovario, van ser inseminados para lograr su fecundación.

¿Por qué se requiere más de un ovocito?

Dependiendo de la edad de la mujer, algunos ovocitos tienen alteraciones cromosómicas, que no impiden su fecundación pero pueden impedir el normal desarrollo del embrión y su posterior implantación.
La frecuencia de alteraciones cromosómicas aumenta con la edad de la mujer llegando a aproximadamente a un 70% de los ovocitos, en mujeres de 40 o más años. Considerando que hay una pérdida en el proceso, ya que no todos los ovocitos serán maduros y podrán ser fecundados, no todos los ovocitos fecundados llegarán a ser embriones y no todos los embriones llegarán a implantarse, es que se intenta obtener una mayor cantidad de ovocitos.
Por otro lado, al fecundar más de un ovocito, se aumenta la probabilidad de tener más de un embrión y existe una mayor probabilidad de embarazo múltiple. Es por ello que se debe limitar el número de embriones a transferir.

Método de estimulación, en pacientes con reserva ovárica normal

Toda paciente que entra al programa de FAST será medicada con ácido fólico al menos 1 mg /día. Puede que algunas pacientes requieran mayor cantidad de acuerdo a su diagnóstico.

Para preparar los ovarios para la estimulación, se inicia un curso de anticonceptivos orales de alta o mediana dosis, para llevar los ovarios a reposo y homogeneizar su respuesta, por 12 a 25 días. Luego se  bloquean las descargas de LH de la hipófisis, con inyecciones sub/cutáneas diarias de agonistas de GnRH. También puede usarse en inyecciones de depósito o inhaladores. Una vez bloqueada la hipófisis de la mujer, se inicia la estimulación hormonal de los ovarios. Las drogas más usadas para la estimulación de la ovulación, son una combinación de las dos hormonas con que la hipófisis normalmente estimula al ovario. Estas son: la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), llamadas genéricamente HMG. Últimamente se está usando FSH pura o recombinante (rec.), lograda mediante ingieniería genética. Dependiendo del caso, en algunas pacientes, se usa una combinación de Citrato de Clomifeno + HMG o FSH rec. También se puede usar una combinación de FSH rec.+ HMG. 

Ocasionalmente los medicamentos usados pueden provocar algún efecto secundario leve como dolor de cabeza, cambios en el estado de ánimo, inflamación abdominal, aumento gradual de peso. Sin embargo si se llegara a presentar síntomas como visión borrosa, dolor de cabeza intenso, aumento acelerado de peso, dificultad respiratoria o dolor toráxico, es indispensable informar a su médico de inmediato.
La estimulación de la ovulación dura en promedio entre 10 y 12 días. Durante este período y para evaluar el crecimiento y desarrollo de los folículos, se hace un seguimiento ecográfico, mediante ecografía transvaginal, Este se realiza día por medio o cada dos días. Junto con la ecografía, se toma una muestra de sangre (no se requiere ayuno) para medir el nivel de estradiol (hormona producida por el folículo) el que aumenta a medida que los folículos crecen.

Cuando la mayoría de los folículos (alrededor de 40-50% de ellos) ha alcanzado un tamaño promedio de 18 - 20 milímetros, se inyecta una hormona llamada HCG que es la hormona encargada de terminar la maduración folicular. Para indicar el HCG se requiere además, que el endometrio tenga un grosor adecuado y que el estradiol haya ido aumentando durante 5-6 días en forma exponencial, desde un nivel de aproximadamente 1000 mUI/ml. Alrededor de 36 horas post HCG se programa la aspiración folicular.

2.- Aspiración folicular

La aspiración folicular es un procedimiento que tiene por objeto extraer los ovocitos del interior de los folículos. Se realiza mediante la punción del ovario con una aguja que se introduce a través de la vagina y que va adosada al transductor vaginal del ecógrafo. De modo que la punción ovárica es guiada por visión ecográfica. Este es un procedimiento ambulatorio que requiere de anestesia local y a veces general, o sedición, dependiendo de la paciente y de la ubicación de los ovarios en la pelvis.  Si el ovario está lejos del transductor, puede resultar  una punción más dificultosa.
La paciente debe hospitalizarse en ayunas (al menos de 6 horas) una hora antes del procedimiento. (Hay un reglamento de preparación de la paciente para este procedimiento).

Inmediatamente después de obtenidos los ovocitos, son clasificados  de acuerdo a su madurez morfológica y son  guardados en la incubadora, en cápsulas que contienen medio de cultivo, previamente rotuladas con el nombre de la paciente. La aspiración folicular demora aproximadamente 30 minutos, luego la paciente reposa en sala de recuperación por un plazo variable, que dependerá de las dificultades durante el procedimiento, normalmente es de 1 hora.

Foto N° 2: Transductor transvaginal con aguja de aspiración utilizada para realizar la aspiración de los ovocitos

   
El marido puede traer la muestra de semen (obtenida por masturbación) directamente de su casa o hacerla en el laboratorio. Si es traída de la casa, debe ser entregada en el laboratorio, idealmente dentro de una hora de emitida y mantenida a temperaturas no inferiores a 20 grados Celcius. El semen es procesado en el laboratorio con el objeto de  separar y concentrar los mejores espermios, en medio de cultivo, así adquirirán la capacidad de fecundar.
Dibujo N° 3: Aspiración de ovocito desde el ovario
   

Después de la aspiración folicular se puede presentar un pequeño dolor abdominal que cede con el uso de analgésicos y desaparece en el transcurso del día. También puede haber un leve sangrado vaginal. Sin embargo si se presenta, fiebre, dolor agudo, o sangrado excesivo, debe informarse al médico de inmediato.

Desde el día de la aspiración folicular la mujer recibe apoyo hormonal diario con progesterona.

 

Dibujo N° 4
   
Las vías de administración más comunes son intramuscular o vaginal, también existe progesterona micronizada que se usa por vía oral. El suplemento hormonal se mantiene diariamente hasta la detección de embarazo. Si la mujer está embarazada, el suplemento con progesterona se continúa por otras cinco semanas. Si bien no está absolutamente demostrado, existen algunas evidencias que sugieren que la implantación embrionaria y el mantenimiento del embarazo se ven favorecidos por el uso de progesterona suplementaria.
   
Ecografia con aspiración transvaginal  
   
3.- Fecundación  

La fecundación es un proceso que se inicia con el contacto de los espermatozoides con la cubierta que rodea al ovocito (zona pelúcida) y termina con la disolución de los pronúcleos en un proceso llamado singamia.

En la FIV para que ocurra la fecundación, se incuban en un mismo medio de cultivo cada ovocito con aproximadamente 50.000 a 100.000 espermatozoides previamente capacitados en el laboratorio. Al momento en que un espermatozoide logra penetrar la zona pelúcida, el ovocito reacciona activando esta capa celular para bloquear la entrada de más espermatozoides.

Foto N° 6: Este es un ovocito maduro adecuado para la fecundación
   

La evidencia de que hubo fecundación está dada por la visualización al microscopio de los pronúcleos (masculino y femenino), 16 a 20 horas luego de la coincubación de ambos gametos.

Uno de los riesgos de la FIV es la falta de fertilización de todos los óvulos. Esto ocurre en el 1% de los casos. Si ninguno de los óvulos es fertilizado, o los embriones detienen su desarrollo, el médico no realizará la transferencia embrionaria,  el tratamiento queda inconcluso, y habrá que analizar las posibles causas, Proponiendo otras alternativas a futuro (ICSI).
Foto N° 7: Ovocito y espermio en incubación
Si los gametos son normales, la tasa de fecundación es de aproximadamente un 70%. Esta tasa varía de acuerdo a las características morfológicas de los gametos,  la edad de la mujer y la causa de infertilidad. También influyen en las tasas de fecundación, variables ambientales tales como calidad e indemnidad de los medios de cultivo, pureza del aire y del ambiente físico en el interior de las incubadoras y en el laboratorio, cambios de temperatura,  de pH, etc..
Foto N° 8: Ovocito en estado de pronúcleo
Si los espermatozoides no tienen la capacidad de fecundar, la tecnología actual permite introducir un espermatozoide al interior del ovocito. Esta tecnología llamada "inyección intracitoplasmática de espermatozoide" (ICSI) permite fecundar un ovocito con un espermatozoide obtenido del semen, o extraído quirúrgicamente del epidídimo (conducto que se encuentra a la salida del testículo y que transporta espermatozoides hacia el exterior) o del testículo propiamente tal.
4.- Transferencia embrionaria  
La transferencia de embriones al útero es un procedimiento ambulatorio que se realiza en pabellón, sin necesidad de analgesia o anestesia. Este procedimiento dura alrededor de 15 minutos y consiste en depositar los embriones en el interior de la cavidad uterina. Para ello se utiliza un delgado tubo de plástico inerte y muy suave llamado catéter. Este se introduce a través del cuello uterino y los embriones son depositados en la cavidad uterina. Para la transferencia embrionaria, la paciente debe venir con su vejiga llena ya que se realiza con un catéter especial, que tiene una punta visible al ultrasonido, de modo que se realiza en forma guiada con una ecografía abdominal, realizada por un ayudante. Viéndose exactamente el lugar de la cavidad donde se depositan los embriones.
Foto N° 9: Embrión de 4 células listo para ser transferido
   

El proceso de implantación del embrión se inicia al quinto día de la fecundación. Los embriones pueden ser transferidos entre el segundo y el 5º día de desarrollo, dependiendo de cada caso en particular. Si se transfieren al 2º o 3º día, deben continuar su desarrollo en el fluido uterino antes de tomar contacto con el endometrio e iniciar la implantación. En algunos casos la transferencia puede realizarse a las trompas. De ser así, se hará por minilaparoscopía y entonces se requiere ayuno ya que la paciente recibirá anestesia general. (Hay normativa para este procedimiento)

Foto N° 10: Embrión de 4 células listo para ser transferido
   

Después de la transferencia la paciente permanecerá en reposo en la Clínica por 1/2 hora. En general se recomienda al menos reposo relativo por uno o dos días. Esto, sin embargo, no parece ser una medida fundamental.  Hay centros que reportan buenos resultados de embarazo y no recomiendan reposo.

Algunas mujeres presentan después de la transferencia un ligero flujo sanguinolento, lo que se considera normal y no deben preocuparse. Once días después de la transferencia (13 días post aspiración) puede medirse en la sangre de la mujer, una hormona (βHCG), que permite documentar la presencia de embarazo. Esta hormona duplica su valor cada 1.5 a 2 días. De esta manera, mediciones seriadas pueden aportar información útil relativa a calidad de la gestación antes de ser visible con ecografía. La ecografía transvaginal permite visualizar un saco gestacional dentro del útero, 21 días después de la transferencia embrionaria.
   
Dibujo Nº 11a Dibujo Nº 11b

Eficiencia del procedimiento FIV/TE

La eficiencia puede medirse por el porcentaje de mujeres que logra un embarazo luego de haber sido aspirados  sus folículos, o luego de haberse  transferido embriones al útero (tasa de embarazo por aspiración, o tasa de embarazo por transferencia). Sin embargo, considerando que la tasa de abortos espontáneos es de aproximadamente 15%, la medida más real de evaluar eficiencia es midiendo la tasa de partos o la tasa de nacidos vivos por cada 100 ciclos de aspiración folicular y/o transferencia de embriones.
La eficiencia de los procedimientos de reproducción asistida está en gran parte determinada por la calidad de los profesionales y equipamiento del Centro. Sin embargo, existen condiciones que afectan las probabilidades de embarazo independientemente de la calidad del Centro. Estas son: la calidad y el número de los embriones transferidos y la edad de la mujer.

En la tabla 1 y 2 se presentan las tasas de embarazo por transferencia embrionaria según el número de embriones transferidos, y la edad de la mujer respectivamente. Se utiliza como referencia los resultados obtenidos en Latinoamérica y reportados en el "Registro Latinoamericano de Reproducción Asistida (RLA)".

Tabla 1 : Tasa de embarazo clínico de acuerdo al número de embriones transferidos en procedimientos de Reproducción Asistida.(FIV+ICSI)

Nº de embriones transferidos Tasa de embarazo*
Latinoamérica Clínica Las Condes
1

11.5%

25.0%

2

28.1%

43.2%

3

36.0%

42.7%

4

39.1%

16.7%

Fuente: RLA 2003-2004   Fuente : UMR/CLC  2006

* La tasa de embarazo clínico fue calculada sobre un total de:
434 transferencias (UMR/CLC 2006)
39.696 transferencias (RLA 2003-2004)


Tabla 2 : Tasa de embarazo clínico de acuerdo a la edad de la mujer en procedimientos de Reproducción Asistida. (FIV+ICSI)

Edad de la mujer Tasa de embarazo*
Latinoamérica Clínica Las Condes

< 35 años

38.5%

46.0%

 35 - 39 años

31.0%

44.8%

> ó = 40 años

19.2%

14.1%


 Fuente: RLA 2003-2004   Fuente : UMR/CLC 2006
* La tasa de embarazo clínico fue calculada sobre un total de:
434 transferencias (UMR/CLC 2006)
39.696 transferencias (RLA 2003-2004)


Complicaciones más frecuentes de los procedimientos de reproducción asistida

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica
Es una respuesta exagerada del ovario a la estimulación de la ovulación, en que el número de folículos en crecimiento es mucho mayor que el deseado. Se caracteriza por un aumento del tamaño de los ovarios, altos niveles de estradiol  plasmático, distensión abdominal, sensación nauseosa y dificultad respiratoria. Cuando el cuadro es severo se produce hemoconcentración, oliguria, alteraciones de la coagulación y de la permeabilidad vascular que pueden provocar retención de liquido en los tejidos, ascitis y derrame pleural. 
El cuadro severo ocurre en 1 a 5% de los ciclos estimulados, pero esta probabilidad está aumentada en mujeres jóvenes con síndrome de ovario poliquístico. Esto es una condición transitoria que a veces requiere hospitalización para su manejo y vigilancia. Generalmente se desencadena con la inyección de HCG.
Ocasionalmente, se requiere drenar el líquido acumulado en la cavidad abdominal para aliviar la distensión. El conocimiento actual y el acceso a mediciones rápidas de la hormona femenina (Estradiol) así como la ecografía, permite en la mayoría de los casos predecir este cuadro con suficiente anticipación. Cuando se sospecha de un cuadro severo, se recomienda cancelar el ciclo de estimulación no dando la inyección de HCG, o bien aspirar los ovocitos, fecundarlos y hacer una criopreservación de ellos sin transferirlos en ese ciclo, ya que el embarazo puede agravar o prolongar la evolución del Síndrome de Hiperestimulación.  La transferencia embrionaria se difiere en ese caso para un ciclo posterior.
Se puede usar solución de albúmina endovenosa como prevención de una hiperestimulación leve a moderada, lo que se realiza durante la aspiración folicular, al día siguiente y el día de la transferencia.

Embarazo tubario
Es la implantación espontánea del embrión en la trompa. Este diagnóstico se puede hacer alrededor de 21 días después de la transferencia embrionaria, cuando por ecografía se puede ver el saco gestacional . En este caso se sospecha justamente por la ausencia de saco gestacional intrauterino, concomitantemente con un valor de subU Beta de HCG mayor a 1000 mUI/ml. Esta complicación ocurre en la población general en alrededor del 1 - 2% de los casos y en los ciclos de FIV esta incidencia aumenta a 4% en gran parte debido a que las personas que deben recurrir a estos procedimientos tienen patología tubárica y uterina que facilita la ocurrencia de esta complicación. Si el diagnóstico es de certeza, éste debe ser resuelto de inmediato, ya sea a través de cirugía por laparoscopía o en ciertos casos mediante la administración de una droga quimioterapéutica llamada Metotrexato. Ésta, inhibe la multiplicación celular del embrión, con lo que disminuye el riesgo de ruptura tubárica y hemoperitoneo secundario, que es el mayor riesgo de un embarazo tubario.

Torsión ovárica
El ovario hiperestimulado puede duplicar o triplicar el tamaño de un ovario normal. El peso aumentado y la distensión abdominal, puede facilitar su torsión, estrangulando el sistema vascular lo que origina intensos dolores cólicos. Si el cuadro no se resuelve espontáneamente, se produce necrosis (muerte celular) destrucción y hemorragia ovárica. Es una emergencia médica que requiere de solución inmediata. El tratamiento de esta situación es quirúrgico, por laparoscopía ya sea destorciendo el ovario, que rápidamente recupera su vitalidad o extirpando el ovario cuando el compromiso circulatorio es tan extenso que no permite la sobrevida del mismo. Esta patología se presenta en menos de un 1% de los casos.

Otras complicaciones
Algunas complicaciones locales derivadas de la punción transvaginal durante la aspiración folicular, aunque de muy baja frecuencia, son hemorragia por lesión de la pared vaginal, infección pelviana (absceso tubo ovárico) sangrado ovárico y finalmente lesiones de las estructuras vecinas tales como intestino.

Defectos de nacimiento
El porcentaje de malformaciones de los recién nacidos producto de las técnicas de fertilización in vitro, no es mayor que el de la de la población general. En la información publicada a nivel mundial y latinoamericana, las tasas de malformaciones no superan la encontrada en la población general en edad reproductiva (2 a 2.4% de los nacidos examinados).

Embarazo múltiple
La tasa (proporción) de multigestación es una consecuencia directa del número de embriones transferidos y de la edad de la mujer La tasa global de multigestación es 29%. Esto significa que de cien embarazos, 29 se inician con dos o más sacos gestacionales. Un 10% de estos reducirá espontáneamente un saco, evento que ocurre habitualmente antes de la semana 12 de gestación. Dependiendo del acceso a centros hospitalarios adecuados y de las condiciones físicas de la mujer, el devenir del embarazo gemelar para la madre y para los bebés, no debiera reportar grandes diferencias respecto a gestaciones únicas. Sin embargo, la gestación triple y cuádruple se asocian a mayor tasa de abortos, muertes fetales en útero, partos prematuros y mayor morbimortalidad neonatal. La prematuridad y las complicaciones neonatales determinan en muchos casos, severas secuelas para los nacidos de gestaciones triples y más. La única manera de disminuir la tasa de multigestación es disminuyendo el número de embriones a transferir con el consiguiente impacto en las tasas de gestación. Este tema debe ser discutido extensamente entre el equipo de profesionales y la pareja.
En la tabla 3 se muestra la tasa de multigestación de acuerdo al número de embriones transferidos.

Tabla 3 : Tasa de multigestación de acuerdo al número de embriones transferidos en procedimientos de fecundación In vitro.

Nº de embriones transferidos Tasa de multigestación*
Latinoamérica Clínica Las Condes

2

18.6%

24.7%

3

30.5%

28.9%

> = 4

35.4%

          00.0%


Fuente: RLA 2003-2004   Fuente : UMR/CLC 2006

* La tasa de embarazo clínico fué calculada sobre un total de:
434 transferencias (UMR/CLC 2006)
39.696 transferencias (RLA 2003-2004)

Destino de los ovocitos remanentes

Donación al laboratorio
Los ovocitos donados en este caso son utilizados para investigación, en cuyo caso debe ser especificado qué tipo de investigación se desarrollará con los gametos.

Donación a otra paciente (receptora)
La donación de óvulos se realiza a parejas heterosexuales en que la mujer no tiene ovarios por razones genéticas, quirúrgicas o por radioterapia en tratamientos de cáncer También se realiza en mujeres con falla ovárica prematura (menopausia precoz). Es decir, mujeres que nacieron con un número menor de óvulos y por ello, su menopausia será prematura. También la donación está indicada, cuando la mujer es portadora de alguna enfermedad ligada a genes que, de ser transmitida, ocasionaría enfermedades severas en la descendencia. Los óvulos donados son inseminados con los espermatozoides del marido/pareja de la paciente que los recibe. Existe un reglamento para este tipo de tratamientos

Consentimiento informado
Todos los tratamientos descritos, son explicados en detalle a las parejas y son discutidos con ellas, en diferentes instancias, de modo que participen activamente de las decisiones.
Se sugiere que las parejas asistan al menos a una evaluación con la psicóloga del programa, quien enseña técnicas de relajación, para manejar el stress y ansiedad, tan frecuentes en estos tratamientos.

Así mismo se han desarrollado grupos de apoyo y contención, con la psicóloga y enfermeras del programa, para mujeres y para parejas, donde también se informa y se conversa sobre los diferentes tratamientos y sus resultados, de modo que las parejas no tengan dificultades al firmar los formularios de consentimiento, que son obligatorios para cualquier tratamiento de Reproducción.